クロマチン・デコーディング

ヒトは約２万個の遺伝子をそのゲノムDNAに有するが、個々の細胞は、それが行う細胞機能を実行するために必要な遺伝子のみを発現する。すなわち、細胞の分化とは、全ての遺伝子の中から果たすべき機能に必要な遺伝子セットを特定することにあり、その仕組みの破綻は、細胞のがん化、老化、機能低下をもたらす。細胞が発現すべき遺伝子セットを決定する過程には、ゲノムDNAと多数の蛋白質が集合してできた複合体クロマチンが中心的な役割を果たす。しかし、これまでのクロマチン研究は、特定のモデル生物が特定の細胞種となる個別の研究対象を用いて各論的に行われており、今後、それらを統合的に理解することが必要である。本研究では、原子・分子の微小レベルから、ナノ・マイクロメーターの巨視的レベルにいたるまでの多層階層をなすクロマチン制御機構をそれぞれの専門家の発表をもとに討議し、クロマチンがもつ遺伝情報を解読（デコード）する仕組みを総合的に理解することを目指す。この作業によって、クロマチンに刻まれた生物進化過程を理解する視座が与えられる。

①背景：
あらゆる生物を形作り、機能させる設計図は、それぞれの生物に固有な遺伝情報に記録されている。遺伝情報はゲノムDNAの塩基配列として存在し、特定の蛋白質やRNAをコードする個々のDNA領域は遺伝子と呼ばれる。ヒトには、約２万個の遺伝子が存在するが、その中には、あらゆる細胞がその機能発現を必要とする比較的少数の遺伝子と、特定の種類の細胞でのみ機能する多くの遺伝子が存在する。従って、細胞が心臓や血液細胞などの異なる細胞種に分化し機能する過程は、それぞれの細胞種が異なる遺伝子セットだけを発現することで達成される。実際、ある特定の種類の細胞が発現する遺伝子は、全遺伝子のうちの約10％程度に過ぎないと言われ、多くの遺伝子が発現抑制された状態に置かれている。このように、細胞の分化とは、発現すべき遺伝子セットを特定することにあり、近年開発されたiPS細胞などの未分化細胞誘導技術は、すでに確立された発現遺伝子セットをリセットし、あらためて様々な遺伝子セットを発現可能にせしめることを指す。
このように、DNAにコードされた遺伝子は、その発現の有無を制御することが重要であるが、それは多層にわたる分子機構に基づいて行われる。生体内において、ゲノムDNAは多数の蛋白質と結合して存在し、それはクロマチンと呼ばれる。クロマチンを構成する蛋白質の種類、数、化学修飾の変化によって遺伝子発現は大きな影響を受ける。
DNAはヒストン蛋白質と結合してヌクレオソームと呼ばれる球状構造物を形成し、これがクロマチンの基本構造である。ヒストンは、数多くの酵素によってメチル化、アセチル化、リン酸化、ユビキチン化、ADPリボシル化などの化学修飾を受け、その結果、DNAや他の蛋白質との結合状態を変化させることで、クロマチンに含まれる遺伝子の発現状態を制御する。このようなクロマチンの変化による遺伝子の発現制御は、DNA配列の変化を伴わずにおこるので、エピジェネティックスと総称される。ヒストン修飾は、単一の修飾の有無のみならず、ヒストン上の複数のアミノ酸に特有の化学修飾が同時におこる化学修飾の組み合わせがあってはじめて遺伝子機能に影響を及ぼす場合があることが知られており、これをヒストン・コード仮説と呼ぶ。
一方、ヒトゲノムDNAは3x109塩基からなる非常に長いDNAであり、それを折りたたみのない状態で直線状に並べた場合、約2 mの長さになると言われている。そのような長いDNAは、細胞内にあって、直径が数十mmしかない核と呼ばれるほぼ球状構造体に収納されている。従って、ゲノムDNAは必然的に高度に折りたたまれて、核内に配置されている。そのような核内配置が遺伝子発現に影響を及ぼすことも知られている。
このように、クロマチンは原子、分子レベルで解析されるべき微視的分子機構と、ナノメーター~マイクロメーター・スケールで解析すべき巨視的分子機構によって、遺伝子発現が制御されている。これらの異なる階層の制御機構を統一して理解し、その結果、クロマチンにコードされた遺伝情報がいかに解読（デコード）されて、生体機能や種々の疾病などの高次生命現象をもたらすのかを明らかにすることが重要であるが、そのような統一して視点はいまだ十分に確立していない。

②必要性・期待される結果と意義・新たな学術の「芽」：
クロマチンは原子、分子レベルから細胞、個体レベルにいたるまでの多層構造をなしている。そのため、従来の研究は、特定のモデル生物を用いた特定のレベルに焦点を当てて研究が行われてきた。しかし、クロマチン・デコーディングをクロマチンがもつ情報を解読して、生物個体が地球環境で生存することに適した変化を行うことであると考えると、微視的なレベルから巨視的なレベルにいたるまでクロマチン制御機構を統合的に理解し、最終的に、その成果をヒトの生理・病理機構の理解に結びつける必要がある。
本研究は、このようなクロマチン・デコーディングの統合的な理解を目的とするものであり、従来の研究活動では十分に果たし得なかった研究課題を解決しようとするものである。
期待される結果と意義として、第一に、クロマチンに関する個々の化学変化をもたらす分子を同定することで、それらの機能を阻害もしくは活性化する薬剤を開発する糸口を与えることがあげられる。そのような薬剤は、がん、老化、精神神経疾患の治療薬となることが期待される。このような短期的・応用的な成果に加えて、たとえば、「学習する」とはどういうことか、などのヒトの高次生命現象に関する新たな理解の生物学的基盤を与えるものと期待される。
あらゆる生物がゲノムDNAやクロマチンにコードする情報は、長い進化の歴史で築かれたものであり、刻々変化する地球環境において、その生物が子孫個体をできるだけ残すことを目的として形作られたと考えられる。このように、クロマチンには生物の歴史を刻まれており、そのエッチングを理解する新たな学術領域の創成が期待できる。

③方針：
前節で述べたように、クロマチンには、DNAの塩基配列に加えて、結合する蛋白質の種類、位置、それらの相互作用など、多層にわたる情報がコードされている。さらに、これらのクロマチン情報は、DNA配列と同様に、細胞分裂や個体の世代交代などの節目を越えて、それまでに存在していたクロマチン情報を子孫細胞、子孫個体に受け渡すことができることも知られている。このことは、クロマチン情報を安定に維持する仕組みが存在することを示し、その維持機構の破綻が細胞のがん化や老化などの疾病をもたらしうることを意味している。
そこで、本研究では、クロマチンに情報がコードされ、それが維持される仕組みを明らかにし、その異常がどのような病態につながりうるのかを議論することを目的としている。このために、以下の研究計画・方法の欄に示す５つの柱からなる研究を計画する。